Walter ve Eliza Hall Enstitüsü (WEHI) araştırmacıları, Parkinson hastalığıyla mücadelede büyük bir ilerleme kaydederek onlarca yıldır çözülemeyen bir gizemi aydınlattı. Bu keşif, hastalığın tedavisine yönelik yeni ilaçların geliştirilmesinin önünü açabilir. Bilim İnsanları, PINK1 proteininin mitokondriye nasıl bağlandığını çözerek Parkinson araştırmalarında büyük bir adım attı.
20 yıldan uzun bir süre önce keşfedilen PINK1 proteini, dünyada en hızlı yayılan nörodejeneratif hastalıklardan biri olan Parkinson hastalığıyla doğrudan bağlantılıdır. Ancak bugüne kadar insan PINK1 proteininin neye benzediği, hasarlı mitokondrilerin yüzeyine nasıl bağlandığı ve nasıl aktive olduğu bilinmiyordu.
Büyük bir atılımla, WEHI Parkinson Hastalığı Araştırma Merkezi’ndeki bilim insanları, mitokondrilere bağlı insan PINK1 proteininin ilk yapısını belirledi. Science dergisinde yayımlanan bu bulgular, şu anda tedavisi olmayan Parkinson hastalığı için yeni tedavi yöntemlerinin bulunmasına yardımcı olabilir.
Öne Çıkan Bulgular
- Araştırma ekibi, iki TOM kompleksi tarafından oluşturulan bir translokaz dizisine bağlı dimerleşmiş insan PINK1 proteininin yapısını ortaya çıkardı. Bu dizilim, VDAC2 proteini tarafından birbirine bağlanıyor.
- Keşif, PINK1’in mitokondri yüzeyine nasıl bağlandığını netleştirirken, TOM-VDAC2 beta varil proteinlerinin dış mitokondriyal membranda nasıl yeni bir düzenleme oluşturduğunu da gözler önüne seriyor.
- PINK1’in aktive olma mekanizmasında VDAC2’nin yapısal bir bileşen olarak rol oynadığı belirlendi. Bu keşif ayrıca insan VDAC2 proteininin ilk kez yapısal olarak çözümlenmesini sağladı.
- Çalışma, kriyo-elektron mikroskobu (Cryo-EM) ve çapraz bağlamalı kütle spektrometresi gibi ileri düzey tekniklerle yürütüldü.
İki PINK1 proteininin bir mitokondri zarına bağlanması
WEHI araştırmacılarından Dr. Sylvie Callegari, PINK1’in dimerleşerek VDAC2 proteini aracılığıyla iki TOM kompleksi arasında köprü oluşturduğunu keşfetmenin büyük bir sürpriz olduğunu belirtiyor.
“Bu yapı, beklediğimizden çok daha karmaşık çıktı ve PINK1’in mitokondriye nasıl bağlandığını ilk kez net olarak görebiliyoruz. Ayrıca, dış mitokondriyal membranda TOM ve VDAC2 proteinlerinin yepyeni bir dizilimini keşfettik. Bu, Parkinson hastalığı ve genel olarak mitokondri biyolojisi için büyük bir atılım.”
Araştırma, Cryo-EM uzmanları Alisa Glukhova ve Nicholas Kirk’ün veri toplama ve yapısal modelleme çalışmalarıyla gerçekleştirildi. Ayrıca, Toby Dite tarafından yürütülen çapraz bağlamalı kütle spektrometresi deneyleri, PINK1’in TIM23 kompleksiyle de etkileşime girdiğini gösterdi.
Dr. Callegari, “Bu keşfin Parkinson hastalığı tedavilerine nasıl katkı sağlayabileceğini anlamak için önümüzde daha pek çok çalışma var, ancak elde ettiğimiz bilgiler yeni ilaç hedefleri geliştirme açısından son derece umut verici” diyor.
Onlarca Yıllık Araştırmaların Sonunda Gelen Çığır Açıcı Keşif
Mitokondriler, tüm canlı hücrelerde enerji üretir ve çok fazla enerjiye ihtiyaç duyan hücreler yüzlerce hatta binlerce mitokondri içerebilir. PARK6 geni tarafından üretilen PINK1 proteini, hücrelerin sağlıklı kalmasını destekleyerek hasarlı mitokondrileri tespit eder ve onları uzaklaştırmak için işaretler.
Sağlıklı bir insanda mitokondriler hasar gördüğünde, PINK1 bu mitokondrilerin zarında birikir ve ubiquitin adlı küçük bir protein aracılığıyla hasarlı mitokondrinin uzaklaştırılması gerektiğini işaret eder. PINK1’in bu ubiquitin sinyali, yalnızca hasarlı mitokondriler için geçerlidir. Ancak Parkinson hastalarında PINK1 mutasyona uğradığında, bozuk mitokondriler hücre içinde birikerek hastalığın ilerlemesine yol açar.
PINK1’in Parkinson hastalığıyla bağlantısı uzun zamandır biliniyordu, ancak bilim insanları şimdiye kadar PINK1’in nasıl çalıştığını net bir şekilde görememiş ve proteinin mitokondrilere nasıl bağlandığını ve nasıl aktive olduğunu anlayamamıştı.
WEHI Ubiquitin Sinyalleme Bölümü başkanı ve araştırmanın sorumlu yazarı olan Profesör David Komander, ekibinin yıllarca süren çalışmaları sayesinde insan PINK1 proteininin nasıl göründüğünü ve mitokondriye nasıl bağlanarak aktive olduğunu sonunda çözdüklerini belirtiyor:
“Bu, Parkinson araştırmaları için önemli bir kilometre taşıdır. PINK1’i nihayet görmek ve mitokondrilere nasıl bağlandığını anlamak inanılmaz bir gelişme” diyen Prof. Komander, “Elde ettiğimiz yapısal bilgiler, PINK1’in nasıl değiştirilebileceğine dair birçok yeni yol sunuyor ve bu, Parkinson hastaları için yaşam değiştiren bir keşif olabilir” diye ekledi.
Gelecekteki Tedavilere Umut
Araştırmanın baş yazarı ve WEHI kıdemli araştırmacısı Dr. Sylvie Callegari, PINK1’in dört aşamada çalıştığını ve ilk iki aşamanın daha önce hiç görülmediğini belirtiyor.
- PINK1, mitokondri hasarını algılıyor.
- Hasarlı mitokondriye bağlanıyor.
- Bağlandıktan sonra ubiquitin’i etiketleyerek bir sinyal gönderiyor.
- Ubiquitin, Parkin adlı bir proteinle bağlanarak hasarlı mitokondrinin geri dönüştürülmesini sağlıyor.
“İlk kez insan PINK1’inin hasarlı mitokondrilerin yüzeyine bağlandığını gözlemledik ve bu sürecin gerçekleşmesini sağlayan inanılmaz bir protein ağı keşfettik. Ayrıca, Parkinson hastalarında görülen mutasyonların PINK1’i nasıl etkilediğini de ilk kez net olarak görebildik” diyen Dr. Callegari, bu keşfin gelecekteki ilaç geliştirme çalışmalarına büyük katkı sağlayacağını vurguluyor.
PINK1’in olası bir ilaç hedefi olarak kullanılması fikri uzun süredir konuşuluyordu, ancak proteinin yapısının bilinmemesi nedeniyle bu hedefe ulaşılamamıştı. Araştırma ekibi, elde ettikleri bilgiyi kullanarak PINK1 mutasyonu taşıyan hastalarda hastalığın ilerlemesini yavaşlatabilecek veya durdurabilecek bir ilaç geliştirmeyi umuyor.
PINK1 ve Parkinson Hastalığı Arasındaki Bağlantı
Parkinson hastalığının en belirgin özelliklerinden biri, beyin hücrelerinin ölmesidir. İnsan vücudunda her dakika yaklaşık 50 milyon hücre ölür ve yerlerine yenileri gelir. Ancak beyin hücreleri öldüğünde, yenilenme oranı son derece düşüktür.
Hasarlı mitokondriler enerji üretmeyi bırakır ve hücre içine toksinler salar. Sağlıklı bir insanda bu hücreler mitofaji adı verilen bir süreçle ortadan kaldırılır. Ancak Parkinson hastalarında ve PINK1 mutasyonu taşıyan kişilerde mitofaji düzgün çalışmaz, toksinler hücre içinde birikerek sonunda hücrenin ölümüne yol açar.
“PINK1’in tam uzunluktaki yapısını belirlemek, Parkinson hastalığını anlamak ve PINK1 aktivatörleri geliştirerek tedavi edebilmek için kritik öneme sahip” diyen araştırmacılar, elde ettikleri yapısal bilgilerin PINK1’i mitokondrilerde daha stabil hale getirmek için kullanılabileceğini ve böylece Parkinson hastaları için yeni tedavi seçenekleri oluşturulabileceğini belirtiyor.
Bu çığır açıcı çalışma, Science dergisinde yayınlandı. Araştırmaya buradan ulaşabilirsiniz.
Daha Fazla Güncel Biyoteknoloji Haberi İçin BIOSSCOPE
Thank you for your sharing. I am worried that I lack creative ideas. It is your article that makes me full of hope. Thank you. But, I have a question, can you help me?
Your article helped me a lot, is there any more related content? Thanks! https://www.binance.com/cs/join?ref=S5H7X3LP