117 Aralık 2024 – Chicago Üniversitesi bilim insanları, adhesion G protein-coupled reseptörleri (aGPCR’ler) adı verilen, hücrelerin birbiriyle iletişim kurmasını sağlayan önemli hücresel yapıları daha iyi anlamak için çığır açan bir çalışma gerçekleştirdi. Bu reseptörler, hücrelerin birbirlerine bağlanmasını ve sinyallerin içeriye iletilmesini sağlar. Yeni yapılan araştırma, bu reseptörlerin yapısal özelliklerini ayrıntılı bir şekilde inceleyerek, ilaç geliştirme alanında yeni fırsatlar yaratma potansiyeli taşıyor.
aGPCR’lerin Önemi ve Zorluklar
Hücrelerin, çevrelerinden gelen sinyalleri anlaması ve doğru şekilde yanıt vermesi için GPCR’ler kritik rol oynar. aGPCR’ler, bu reseptörlerin ikinci büyük ailesini oluşturur ve hücrelerin birbirine yapışmasını sağlamak gibi önemli işlevlere sahiptir. Bunlar, organizmanın büyümesi, bağışıklık sistemi fonksiyonları ve organların gelişimi gibi hayati süreçlerde yer alır. Ancak, aGPCR’lerin büyük ve karmaşık yapıları, bilim insanlarının bu reseptörleri anlamalarını ve onları ilaç hedefi olarak kullanmalarını oldukça zorlaştırmıştır.
Bugüne kadar, aGPCR’lerin hücre yüzeyinde nasıl aktive oldukları tam olarak anlaşılamamıştı. Chicago Üniversitesi’nden araştırmacılar, bu soruya yanıt aramak için yenilikçi bir yöntem geliştirdi ve reseptörlerin yapılarını ayrıntılı bir şekilde inceleyerek, hücre içindeki sinyal iletiminin nasıl işlediğini ortaya koydu.
Yöntem: Çift Teknikli Yaklaşım
Araştırmacılar, Latrophilin3 adlı yaygın bir aGPCR’nin yapısını incelemek için iki güçlü görüntüleme tekniğini birleştirdi. Latrophilin3, sinir hücrelerinin gelişiminde yer alan ve aynı zamanda dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB) ile bazı kanser türleriyle ilişkili bir reseptördür. Ekip, bu reseptörün dış bölgesinin hücre yüzeyiyle nasıl etkileşimde bulunduğunu görmek için kriyomikroskopi (cryo-EM) ve Förster rezonans enerji transferi (FRET) tekniklerini kullandı.
İlk olarak, Latrophilin3’ün dış bölgesi stabilize edilerek kriyo-EM görüntüleri elde edildi. Bu, araştırmacılara reseptörün tüm yapısının ilk kez ayrıntılı bir şekilde gözlemlenmesini sağladı. Elde edilen bulgular, reseptörün GAIN (GPCR Autoproteolysis Inducing) domaini olarak bilinen uzun dış kısmının, hücre yüzeyindeki transmembran bölgesiyle farklı konfigürasyonlarda etkileşimde bulunduğunu gösterdi. Bu konfigürasyonların, reseptörün nasıl aktive olduğunu ve sinyalleri nasıl ilettiğini belirlediği ortaya çıktı.
Yeni İlaç Hedefleri
Çalışmanın önemli bir diğer bulgusu ise, bu yeni yapıların reseptör aktivasyonu üzerinde büyük bir etkisi olduğuydu. Araştırmacılar, reseptörün dış kısmındaki GAIN domaini farklı konfigürasyonlara girdiğinde, hücreye farklı sinyaller iletildiğini gözlemledi. Bu, reseptörlerin aktivasyonunun sadece mekanik bir ayrılma ile değil, daha esnek bir şekilde gerçekleşebileceğini gösterdi. Bu da, aGPCR’lerin nasıl daha kontrollü bir şekilde aktive edilebileceği konusunda yeni bir anlayışa yol açtı.
Bu keşif, ilaç geliştiriciler için büyük bir potansiyel taşıyor. aGPCR’ler, kanser, nörolojik hastalıklar ve gelişim bozuklukları gibi pek çok hastalığın tedavisinde hedef alınabilecek önemli moleküllerdir. Araştırma ekibi, reseptörlerin dış bölgelerindeki farklı şekillerin, ilaçların hedef alması için farklı fırsatlar sunduğunu belirtiyor. Özel olarak tasarlanmış antikorlar veya ilaçlar, bu reseptörlere bağlanarak, yan etkileri en aza indirgemek suretiyle tedavi sürecini daha etkili hale getirebilir.
Demet Araç’ın Çalışmaları
Araştırma ekibinin başındaki isimlerden biri olan Demet Araç, Chicago Üniversitesi Biyokimya ve Moleküler Biyoloji Bölümü’nde öğretim üyeliği yapmaktadır. Araç, aGPCR’ler ve diğer GPCR’ler üzerine yaptığı çalışmalarda, hücre yüzeyindeki sinyal iletimi süreçlerini çözmek için birçok yenilikçi teknik geliştirmiştir. Araç’ın laboratuvarı, bu reseptörlerin yapısını incelemek ve işlevlerini anlamak için 11 yılı aşkın bir süredir çalışmalar yürütmektedir. Ekip, yaptığı araştırmalarla, aGPCR’lerin ilaç tedavisi için nasıl potansiyel taşıdığını ve bu molekülleri hedeflemenin, çeşitli hastalıkların tedavisinde nasıl bir dönüm noktası olabileceğini göstermektedir.
Sonuç ve Gelecek Perspektifi
Bu çalışma, yalnızca temel biyolojik araştırmalar için değil, aynı zamanda klinik tedavi yöntemlerinin geliştirilmesi için de büyük bir adım olarak kabul ediliyor. aGPCR’ler üzerine yapılan bu araştırmalar, gelecekte kanser tedavisi, sinir sistemi hastalıkları ve diğer gelişimsel bozuklukların tedavisinde yeni tedavi yaklaşımlarının kapılarını aralayabilir. Demet Araç ve ekibi, aGPCR’lerin potansiyel ilaç hedefleri olarak kullanımını daha ileriye taşımayı hedefliyor. Gelecekte, bu reseptörler için geliştirilen tedavi yöntemleri, hastaların tedavisinde daha hedeflenmiş ve etkili stratejiler sunabilir.
Referans:
- Szymon P. Kordon, Kristina Cechova, Sumit J. Bandekar, Katherine Leon, Przemys?aw Dutka, Gracie Siffer, Anthony A. Kossiakoff, Reza Vafabakhsh, Demet Arac. Conformational coupling between extracellular and transmembrane domains modulates holo-adhesion GPCR function. Nature Communications, 2024; 15 (1) DOI: 10.1038/s41467-024-54836-4